GMP認證 | FDA認證 | 臨智略咨詢
全國咨詢電話：
18898767686
400-1800-270
400-1800-270
GMP確認與驗證:
制藥企業(yè)需要進行的確認與驗證工作主要有：廠房與設(shè)施（含空氣凈化系統(tǒng)，壓縮空氣系統(tǒng)、制水系統(tǒng)等）確認、生產(chǎn)設(shè)備和檢驗儀器確認；工藝驗證、分析方法驗證、清潔驗證及計算機化系統(tǒng)驗證等。
新版GMP明確了確認和驗證的定義，確認和驗證的范圍和程度要通過風險評估來確定，并要用文件確定下來；驗證和確認不是一次行為，是持續(xù)進行的，并遵循一定的生命周期。
GMP確認含義
GMP確認（Qualification）是證明廠房、設(shè)施、設(shè)備能正確運行并可達到預期結(jié)果的一系列活動。就是說要用文件和記錄的形式證明廠房、設(shè)施、設(shè)備得到滿足的認定，確認可以在實際或模擬的使用條件下進行，它強調(diào)的是結(jié)果的正確性。十萬級潔凈度的環(huán)境是否能滿足生產(chǎn)的需要，是要對生產(chǎn)過程來確認的。新版GMP規(guī)定企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器應(yīng)經(jīng)過確認。
GMP驗證含義
GMP驗證（Validation）是證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能達到預期結(jié)果的一系列活動。就是說要用文件和記錄的形式證明操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)已達到要求的認定。驗證的認定方式可以包括如變換方法計算、將新設(shè)計規(guī)范與已經(jīng)證實的類似老設(shè)計規(guī)范進行比較，進行試驗和演示、文件發(fā)布前進行評審，它強調(diào)的是過程的正確行。潔凈廠房的潔凈度是否達到十萬級，是需要驗證的，可以用測試的方法來驗證。新版GMP規(guī)定應(yīng)采用經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進行生產(chǎn)、操作和檢驗。
確認和驗證的范圍
GMP確認和GMP驗證的范圍和程度應(yīng)經(jīng)過風險評估（SIA）來確定：
風險評估就是量化測評某一事件或事物帶來的影響或損失的可能程度。藥品生產(chǎn)過程中不是所有的設(shè)備、系統(tǒng)、操作方法等都是都要確認和驗證。我們要進行系統(tǒng)劃分，回答系統(tǒng)影響性評估表（SIAF）中的問題，為所選擇答案提供詳細的依據(jù)，每份完成的系統(tǒng)表格均將能夠充分地確定系統(tǒng)是“直接影響”、“間接影響”還是“無影響”。我們必須對直接影響系統(tǒng)進行確認和驗證。然后對每個直接影響系統(tǒng)進行進行質(zhì)量關(guān)鍵性評估，關(guān)鍵性評估將包括兩個步驟：確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA），確定關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP），之后對關(guān)鍵的屬性和參數(shù)進行驗證和確認，就解決了程度的問題。
GMP確認與驗證風險評估
對GMP確認或GMP驗證的范圍和程度進行風險評估時，分為兩個層次：
第一層次是對所有設(shè)施與系統(tǒng)、設(shè)備或工藝的評估，以此來確定確認或驗證的范圍。即分析評估哪些項目若不經(jīng)過確認或驗證就極有可能導致上述不符合風險的發(fā)生，盡而作出有必要進行確認或驗證的判斷和決定。
第二個層次是針對每個確認和驗證對象的評估，以此來確定具體確認與驗證工作的程度（深度和廣度）。即針對那些最有可能導致 “異?！卑l(fā)生，直接影響正常運行或產(chǎn)品質(zhì)量的每個環(huán)節(jié)、關(guān)鍵參數(shù)屬性及關(guān)鍵參數(shù)范圍（研發(fā)數(shù)據(jù)和/或歷史數(shù)據(jù)）予以確定，重點確認或驗證這些關(guān)鍵點，確保確認或驗證工作的針對性和有效性。
例如用風險評估來判斷“廠房與設(shè)施（含空氣凈化系統(tǒng)，壓縮空氣系統(tǒng)、制水系統(tǒng)等）、設(shè)備”確認和驗證的范圍和程度。
GMP確認與驗證風險因素
視為具有“直接影響的因素”主要有：
（1）與產(chǎn)品直接接觸（例如空氣質(zhì)量）；
（2）用于提供某種輔料，或用于生產(chǎn)某種配料或溶劑（例如注射用水）；
（3）用于進行清潔或滅菌操作（例如潔凈蒸汽）；
（4）用于保持產(chǎn)品的狀態(tài)（例如用于注射液中的惰性氣體）；
（5）用于生成用來判定產(chǎn)品是否合格的數(shù)據(jù)（例如電子批記錄系統(tǒng)，或關(guān)鍵工藝參數(shù)圖表記錄儀）；
（6）屬于可影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝控制系統(tǒng)（例如PLC、 DCS）而且沒有可獨立驗證控制系統(tǒng)性能的系統(tǒng)。
屬于以上情況任何一項的即必須進行確認或驗證。
在制藥行業(yè)，執(zhí)行GMP是每個制藥企業(yè)的基本要求，而GMP中很大一部分工作在于實施并維持藥品生產(chǎn)質(zhì)量過程的“確認與驗證”狀態(tài)。
既然是體系，那就不是一個兩個的內(nèi)容，也不是分散不相關(guān)的拼湊組合，而是一種相關(guān)聯(lián)分層級的有機體系。形象的說，就像一座房子，而不僅僅是一堆的磚頭、木材和水泥。
體系的要訣可以總結(jié)為“一個計劃、兩個層級、九大模塊、三類文件，持續(xù)運行”。接下來，讓我一一給大家介紹。
1. 一個計劃——驗證總計劃
驗證總計劃是企業(yè)所有確認和驗證工作的總體綱領(lǐng)性文件，涵蓋所有需要確認和驗證的內(nèi)容，總結(jié)了企業(yè)確認與驗證的整體策略、目的和方法，同時明確職責、時間框架等關(guān)鍵信息。
為了制定驗證總計劃，企業(yè)應(yīng)對所有的廠房、設(shè)施、設(shè)備、計算機化系統(tǒng)，與生產(chǎn)、檢驗、貯存相關(guān)的規(guī)程和方法進行評估，保證需要進行確認或驗證的內(nèi)容在，并且要能反映其確認和驗證活動的狀態(tài)。同時驗證總計劃并非制定一次就可以長期使用的，而是應(yīng)該定期回顧，及時更新，確保驗證總計劃能夠持續(xù)滿足企業(yè)的需要。
2. 兩個層級——首次確認與驗證、再確認與再驗證
GMP第一百四十四條：
“確認和驗證不是一次性的行為。首次確認或驗證后，應(yīng)當根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進行再確認或再驗證。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當定期進行再驗證，確保其能夠達到預期結(jié)果?！?br />
由此可知，確認和驗證工作并非做一次就可以一勞永逸，而是需要進行維護驗證狀態(tài)，進行必要或定期的再確認和再驗證。這就形成了首次確認和驗證，再確認與再驗證兩個層次。
首次確認或驗證完成并通過后，還需要持續(xù)維護這種確認或驗證狀態(tài)。通過定期進行回顧和評估，一方面可以確認狀態(tài)是否依然可接受，另一方面及時發(fā)現(xiàn)漸進性的變化，并采取相應(yīng)的措施，必要時進行再確認或再驗證，而對于關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程則應(yīng)制定周期性再驗證的計劃，以確保其狀態(tài)。
3. 九大模塊
九大模塊分為確認和驗證兩大部分，確認按功能分為
設(shè)計確認DQ：目的是確認廠房、設(shè)施、設(shè)備等的設(shè)計方案是否符合預期目標。所謂預期目標說白了就是客戶的需求，也就是常說的URS。DQ是后面3個Q的前提，因為沒有設(shè)計，就建不好想要的廠房、配備不出想要的設(shè)施、做不好想要的設(shè)備。
安裝確認IQ：目的是確認廠房、設(shè)施、設(shè)備建造或驗證是否達到設(shè)計標準。
運行確認OQ：目的是確認建好的廠房、安裝好的設(shè)施設(shè)備，是否能運行起來，運行的效果是否達到了設(shè)計標準。
性能確認PQ：目的在于確認安裝好的設(shè)施、設(shè)備是否根據(jù)批準的生產(chǎn)方法和產(chǎn)品技術(shù)要求持續(xù)穩(wěn)定的生產(chǎn)出達到預期標準的產(chǎn)品。
這四個Q也就是常說的4Q，貫穿著廠房、設(shè)施、設(shè)備的生命周期全過程。GMP指南（第二版）中這張圖就能很好地說明確認與生命周期的對應(yīng)關(guān)系。
驗證按目標對象分為
工藝驗證：針對生產(chǎn)工藝，驗證一個生產(chǎn)工藝按照已批準的工藝參數(shù)可以持續(xù)穩(wěn)定運行并生產(chǎn)出滿足擬定標準的產(chǎn)品，通常采用擬定的商業(yè)批量，以至少連續(xù)3批成功批次進行驗證。工藝驗證對于確認生產(chǎn)工藝的有效性至關(guān)重要，同時它也是一項涉及多部門合作的系統(tǒng)工程。
清潔驗證：針對清潔方法或清潔規(guī)程，驗證與產(chǎn)品直接接觸設(shè)備的清潔方法能夠有效清潔該設(shè)備，以確保產(chǎn)品不會受到來自于生產(chǎn)設(shè)備或系統(tǒng)的產(chǎn)品殘留、清潔劑以及微生物污染。
分析方法驗證：針對檢驗方法進行，其在GMP中雖然只有寥寥數(shù)語，但并不能輕視它在“確認與驗證”體系中的作用。只有經(jīng)過驗證或確認的檢驗方法才能被認為可以輸出準確檢驗結(jié)果的方法，而無論在ICH Q2《分析方法驗證》，還是在中國藥典（2020版）的相關(guān)指導原則（《9099分析方法驗證指導原則》和《9101分析方法確認指導原則》）都對其進行了詳細的規(guī)定，可見其重要性和復雜性。
計算機化系統(tǒng)驗證：針對計算機化系統(tǒng)進行的驗證。計算機化系統(tǒng)是一個復雜的系統(tǒng)，為了確認其有效性，務(wù)必對其進行驗證，而它的驗證又是另一個復雜的過程。
運輸確認：針對那些對運輸條件有特殊要求的物料和產(chǎn)品，還需對其運輸條件是否符合批準文件、質(zhì)量標準或企業(yè)要求進行確認。話說GMP指南（第二版）將其放在驗證項下，而非確認，或許是應(yīng)為它是針對運輸條件這種無形之外吧。
